西北大學(xué)是1851年芝加哥衛(wèi)理宗教徒建立的。1855年它正式運行時有兩個教員和十名學(xué)生。學(xué)校的9名創(chuàng)立者都是衛(wèi)理宗教徒，在第一次組織會議前跪下祈禱。大學(xué)名稱來源于其創(chuàng)辦者希望為前西北領(lǐng)地上建立的州的人民服務(wù)的愿望。這些州為俄亥俄州、印第安納州、伊利諾伊州、密歇根州、威斯康辛州和明尼蘇達州部分地區(qū)。1855年埃文斯頓校園只有一座臨時性的建筑。第一座正式的和持久性的建筑是1869年建造的大學(xué)大廈（University Hall）。1920年代，西北大學(xué)在芝加哥為法學(xué)、醫(yī)學(xué)和商業(yè)碩士學(xué)校建造了芝加哥校區(qū)。
西北大學(xué)校徽上的座右銘是拉丁文Quaecumque sunt vera，源于《新約·腓立比書》，意為“凡是真實的”。另外�；丈弦槐痉_的書上還有一句希臘語ho logos pleres charitos kai aletheias，意思是“充滿榮光和真理的道”，來自《約翰福音》：“道成了肉身住在我們中間，充充滿滿的有恩典有真理。我們也見過他的榮光，正是父獨生子的榮光”。這兩句格言反映出了西北大學(xué)創(chuàng)立者的價值觀，體現(xiàn)出了其衛(wèi)理宗的遺產(chǎn)。
西北大學(xué)的創(chuàng)辦證書保障大學(xué)永遠不必交財產(chǎn)稅，因此西北大學(xué)與埃文斯頓市政府之間的關(guān)系往往困難。由于建筑、司法和政策等問題經(jīng)常發(fā)生緊張。近年來埃文斯頓政府內(nèi)的組織試圖把西北大學(xué)的校園分成幾個不相連的部分來削弱學(xué)生的投票力量。
1873年埃文斯頓女子學(xué)院與西北大學(xué)合并，后來著名的提倡婦女擁有選舉權(quán)的弗朗西斯·威拉德成為學(xué)院的首位院長。早在1869年西北大學(xué)就已經(jīng)招收女生了，1874年第一名女學(xué)生畢業(yè)。
1892年紫色成為西北大學(xué)的正式校色，取代了此前的黑色和金色。一個學(xué)校委員會覺得這兩個顏色被太多其它學(xué)校使用了。現(xiàn)今西北大學(xué)只有一個官方顏色，即皇家紫色。但是傳統(tǒng)地設(shè)立了白色是一個非官方的單是實際上也是一個校色。因此在西北大學(xué)的校歌里除紫色外也提到白色（“歡呼紫色，歡呼白色”）在大學(xué)的指引中也把白色列出了。
1930年代，西北大學(xué)差點與其同城學(xué)術(shù)競爭者芝加哥大學(xué)合并。1933年當時兩座大學(xué)的校長均認為為了保證兩座大學(xué)的未來最好它們合并，西北大學(xué)埃文斯頓校園作為本科校園，西北大學(xué)芝加哥校園作專業(yè)校園，芝加哥大學(xué)校園則做研究生校園。但是西北大學(xué)的理事會否決了這個建議。
1939年西北大學(xué)主辦了全國大學(xué)體育協(xié)會第一次籃球冠軍賽。1948年著名人類學(xué)家梅爾維爾·赫斯科維茨在西北大學(xué)設(shè)立了非洲研究項目，這是美國大學(xué)中第一個這樣的學(xué)術(shù)機構(gòu)。1978年5月西北大學(xué)發(fā)生了第一起郵包炸彈事件。一年后第二起事件也發(fā)生在西北大學(xué)。1999年西北大學(xué)的學(xué)生記者安東尼·波特在被處死兩天前發(fā)現(xiàn)了證明他不是罪犯的證明。自此以來他們又為九個人平反。2003年1月11日伊利諾伊州州長喬治·瑞安在西北大學(xué)法學(xué)院發(fā)表講話時公布他將減輕150多名死囚犯的判決。他說此舉“適合今天在西北大學(xué)聚集的學(xué)生、教師、律師和調(diào)查者們，他們揭露了伊利諾伊州死刑系統(tǒng)可悲的狀況�！�
