杜克大學(xué)于1838年創(chuàng)建，開始為布朗學(xué)院的校舍，隸屬于布朗學(xué)院的一個(gè)分校，位于倫道夫縣（三位一體鎮(zhèn)），由教士Brantley York所領(lǐng)導(dǎo)的循道宗信徒和貴格會(huì)信徒所管理。

1841年，北卡羅來納州授予學(xué)校作為聯(lián)合學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的特權(quán)。

1851年，學(xué)校改名為師范學(xué)院，隸屬循道衛(wèi)理教會(huì)。

1859年，因受到衛(wèi)理公會(huì)教堂的捐助而改名為三一學(xué)院（Trinity College），校訓(xùn)是“知識(shí)與宗教”。

1878年，瑪麗·皮爾斯·特里薩吉爾成為學(xué)校第一批被授予學(xué)位的女性。

1881年宋嘉澍（英文名Charlie），也就是中國近代歷史上宋氏家族的創(chuàng)始人，成為學(xué)校的第一個(gè)國際學(xué)生。

1892年，三一學(xué)院因受到慈善家朱利安·卡爾和煙草大亨華盛頓·杜克先生的捐助，從三位一體鎮(zhèn)遷至達(dá)勒姆的新校區(qū)。朱利安·卡爾主要捐贈(zèng)了地皮，即杜克大學(xué)的原址，也就是東校區(qū)；華盛頓·杜克先生于1892年捐贈(zèng)了$85,000的現(xiàn)金，主要負(fù)責(zé)對(duì)新校址建筑施工的援助，并在此之后，分別于1896年、1899年和1900年各追加了$100,000的現(xiàn)金捐贈(zèng)，用于學(xué)校的學(xué)術(shù)研究。

1924年，華盛頓·杜克的兒子詹姆斯·杜克捐贈(zèng)了一筆高達(dá)4千萬美元的捐款成立杜克基金，用以贊助他的家鄉(xiāng)達(dá)勒姆市周圍多所高等教育機(jī)構(gòu)與醫(yī)院的營運(yùn)。同列在受饋名單的三一學(xué)院董事長威廉·普萊斯登·富堅(jiān)持學(xué)校應(yīng)該改名為杜克大學(xué)以感謝杜克家族的善心，在詹姆斯·杜克的同意之下，學(xué)校改名為今杜克大學(xué)。

學(xué)校于1925年至1927年期間重修了東校區(qū)，并在1930年開始修建哥特式建筑風(fēng)格的西校區(qū)。西校區(qū)最著名的建筑是耗資二百三十萬美元杜克大教堂（Duke Chapel），1930年開建至1935年建成。教堂是由朱利安·阿倍勒，美國最早的著名非裔建筑師設(shè)計(jì)，可以容納約1600人。教堂高210英尺，為達(dá)勒姆市最高的建筑物之一。

1942年，杜克大學(xué)承辦了唯一一次在洛杉磯之外的NCAA玫瑰碗總決賽（美國大學(xué)橄欖球四大碗之首）。學(xué)校還在第二次世界大戰(zhàn)中承辦了為美國海軍訓(xùn)練人才的V-12 Navy College Training Program項(xiàng)目。

1952年，正式教職工參與大學(xué)治理與大學(xué)校董會(huì)，成立了一個(gè)高層次的咨詢委員會(huì)。

1983年，建立婦女研究計(jì)劃。

1986年，該校男子足球隊(duì)勝杜克大學(xué)的第一個(gè)NCAA冠軍。